(Adnkronos) – Incretine, rivoluzione in corso. Dopo semaglutide e tirzepatide, arrivano nuove molecole della 'famiglia', ancora pi\u00f9 promettenti. E si allarga il loro raggio d\u2019azione oltre la perdita di peso: dalla salute metabolica alla salute globale con effetti diretti e indiretti che fanno guadagnare salute al cuore e al fegato, proteggono i vasi sanguigni e il metabolismo cerebrale e impattano positivamente sulla salute riproduttiva della donna. L\u2019evoluzione procede spedita: dalle incretine iniettive si passa alla pillola, i dosaggi diventano sempre pi\u00f9 maneggevoli: dall\u2019alto dosaggio al micro-dosing. Nel corso del 2026 sono arrivati nuovi dati clinici, una prima approvazione della Fda americana per le pillole Glp-1 semaglutide orale e orforglipron e risultati di fase 3 che spingono ulteriormente il limite della perdita di peso ottenibile con un farmaco. Mentre per le nuove molecole in arrivo gli effetti 'ad ampio raggio' sono supportati da dati preliminari di studi preclinici e robusti trial clinici che evidenziano l\u2019efficacia dei vecchi e nuovi analoghi delle incretine se utilizzati precocemente come prevenzione primaria. Ne hanno parlato i maggiori esperti nazionali dell\u2019area endocrino-cardio-metabolica, riuniti a Roma in occasione del 2\u00b0 workshop 2026 dedicato a Incretine e salute metabolica: rivoluzione di cura per sovrappeso, obesit\u00e0 e patologie correlate, organizzato con il contributo non condizionato di Lilly.\u00a0Nel corso dell\u2019incontro, i clinici delle diverse aree mediche hanno condiviso e confrontato esperienze e competenze sui benefici consolidati di semaglutide e tirzepatide, ma anche sul ruolo e la posizione che assumeranno le nuove molecole che ampliano le possibilit\u00e0 terapeutiche sul fronte cardiovascolare, epatico, neuro-endocrino e aprono scenari interessanti sulla neuroprotezione con un utilizzo precoce in prevenzione primaria per malattie neurodegenerative come Alzheimer e demenze. Tra i temi il mantenimento del peso raggiunto, la gestione della perdita di massa magra (muscolo) e la possibilit\u00e0 di trattamenti di lunga durata con strategie che prevedono la maneggevolezza dei farmaci dall\u2019alto dosaggio al micro-dosing. Si affaccia all\u2019orizzonte l\u2019utilizzo in oncologia, ma va contrastato lo stigma della cura con un\u2019informazione continua e chiara. A chiudere l\u2019incontro, le testimonianze di due pazienti con il racconto della loro esperienza. "Tra le novit\u00e0 pi\u00f9 importanti che saranno disponibili in un futuro molto vicino in Italia ci sono le pillole antiobesit\u00e0 e il triplo agonista retatrutide", annuncia Andrea Fabbri, docente di Endocrinologia Universit\u00e0 di Roma Tor Vergata. \u00a0"I Glp-1 agonisti orali – continua – sono la nuova frontiera in pillole per la cura di sovrappeso metabolico e obesit\u00e0. Non hanno bisogno della catena del freddo e rispetto alle molecole iniettive hanno una buona efficacia di cura (anche se generalmente minore) e una maggiore facilit\u00e0 per un uso quotidiano. Retatrutide, molto atteso \u2013 aggiunge Fabbri \u2013 \u00e8 un triplo agonista (GLP-1+GIP+glucagone) di tipo iniettivo su base settimanale; aggiunge alla semaglutide (solo GLP-1) e alla tirzepatide (GLP-1+GIP) una terza azione sul recettore del glucagone. Questo comporta una maggiore spesa energetica, ossidazione del grasso nel fegato con meno steatosi e una maggiore efficacia sul calo di peso corporeo. Negli studi clinici Triumph di fase 3, la retatrutide ha determinato una marcata riduzione di peso corporeo fino a -30% del peso iniziale dopo circa 2 anni di cura; a questo si \u00e8 associata la riduzione delle apnee notturne, la riduzione del grasso epatico fino all\u201980% e la riduzione\/guarigione del dolore da osteoartrite del ginocchio. Numeri di un\u2019efficacia di calo di peso paragonabile a quelli che si hanno mediamente con la chirurgia bariatrica, con effetti collaterali modesti e sovrapponibili ai farmaci Glp-1, prevalentemente di tipo gastrointestinale e una forte aderenza alla terapia (maggiore del 90%). L\u2019approvazione da parte dell\u2019ente regolatorio americano Fda \u00e8 attesa negli Usa per l\u2019inizio del 2027 e si prevede che la retatrutide sar\u00e0 indicata per l\u2019obesit\u00e0 grave o comunque non responsiva alle altre incretine".\u00a0I farmaci incretinici – secondo gli esperti – incidono su molteplici aspetti e amplificano l\u2019azione biologica recettoriale provocata dagli ormoni enteroendocrini, azione che si esplica a livello centrale, ma anche del pancreas e di altri organi, e che crea una sorta di condizione cosiddetta di 'sorveglianza metabolica' di tutto l\u2019organismo. Gli analoghi incretinici hanno un effetto benefico su mortalit\u00e0 e morbilit\u00e0, dovuto alla diminuzione dei valori pressori, della glicemia e dei lipidi insieme al calo ponderale e alla perdita di massa grassa che coinvolge anche il grasso epicardico con conseguente riduzione dell\u2019infiammazione a livello cardiaco e coronarico. Questo meccanismo va ad agire sui principali fattori di rischio cardiovascolare; la conseguenza pi\u00f9 diretta \u00e8 una riduzione della mortalit\u00e0 per eventi cardiaci maggiori. "La riduzione degli eventi maggiori \u00e8 significativa e si osserva sia nei pazienti con diabete di tipo 2 sia nei pazienti obesi con o senza diabete, dove sia la riduzione del peso sia il controllo glicemico inducono riduzione di mortalit\u00e0 e morbidit\u00e0 che \u00e8 funzione del grado di rischio che \u00e8 superiore al 20% ", dichiara Giuseppe Rosano, docente di Cardiologia al St. George\u2019s Hospital, St George\u2019s University di Londra. "Le Societ\u00e0 scientifiche cardiologiche, infatti, raccomandano l\u2019uso di questi farmaci come prima istanza terapeutica nei pazienti diabetici ad aumentato rischio cardiovascolare oppure dopo un evento maggiore nei pazienti diabetici e non diabetici. I farmaci attualmente disponibili sono sicuri e maneggevoli, si possono impiegare per tempi pi\u00f9 lunghi e a dosaggi pi\u00f9 bassi".\u00a0Il fegato grasso \u00e8 una grave complicanza dell\u2019obesit\u00e0. Le incretine come il Glp-1 agiscono riducendo l\u2019apporto calorico, aumentando la saziet\u00e0 e migliorando il controllo glicemico. La conseguenza \u00e8 una perdita di peso che riduce il grasso viscerale, la lipolisi periferica e il flusso di acidi grassi liberi verso il fegato. "Di conseguenza, migliorando l\u2019insulino-resistenza si riducono la steatosi e la lipotossicit\u00e0 e, in modo indiretto, l\u2019infiammazione", dice Luca Miele, ricercatore in Medicina interna, direttore Clinica del pretrapianto di fegato, responsabile percorso Area epatopatie dismetaboliche, Fondazione Policlinico A. Gemelli Irccs, Universit\u00e0 Cattolica del Sacro Cuore di Roma. "Il Gip – continua – quando viene combinato con il Glp-1, come nel caso della tirzepatide, migliora il controllo glicemico, favorisce la perdita di peso e la funzione del tessuto adiposo. Lo studio Surpass-3 ha dimostrato che la tirzepatide riduce in modo significativo il grasso epatico rispetto all\u2019insulina degludec, insieme a una diminuzione del grasso viscerale. Ultimamente si stanno sviluppando farmaci che prevedono l\u2019agonismo del glucagone; questo, quando si lega al suo recettore, presente anche nel fegato, stimola la beta-ossidazione degli acidi grassi e la chetogenesi, aumentando l\u2019uso dei lipidi come fonte di energia, in pratica aiuta a utilizzare i lipidi".\u00a0Tirzepatide e gli altri farmaci incretinici potrebbero avere potenziali effetti terapeutici nelle malattie reumatiche e neuromuscolari; al momento i dati pi\u00f9 solidi riguardano l\u2019artrite reumatoide, malattia infiammatoria spesso associata a importanti comorbidit\u00e0 tanto che almeno il 20-25% dei pazienti \u00e8 obeso, spesso si associa a fibromialgia, ad un elevato rischio cardiovascolare, con presenza di iperuricemia e disturbi dell\u2019umore. "Per motivi in parte ancora non chiari, probabilmente legati a meccanismi di riduzione dell\u2019infiammazione, della proteina C reattiva, di citochine pro-infiammatorie come IL-6, i farmaci incretinici dimostrano la loro efficacia nel migliorare il quadro della patologia", chiosa Carlo Perricone, docente di Reumatologia, Universit\u00e0 degli Studi di Perugia. "L\u2019efficacia delle incretine si spiega attraverso un\u2019azione sulla riduzione del peso e del tessuto adiposo pro-infiammatorio, che produce adipochine, molecole che alimentano il circolo della flogosi e conseguente effetto benefico sulle comorbidit\u00e0 associate. Uno studio di fase 3 ha associato tirzepatide con un inibitore dell\u2019interleuchina 17 (ixekizumab) e si \u00e8 osservato che l\u2019associazione migliora l\u2019efficacia della terapia standard di psoriasi e artrite psoriasica e al contempo si ottiene una riduzione del peso nell\u2019ordine di -17% circa, percentuale sovrapponibile ai dati di letteratura". Il peso corporeo nella donna in menopausa tende ad aumentare a causa del calo degli estrogeni: le incretine possono avere un ruolo importante nel favorire la perdita di peso e nel migliorare anche i parametri cardiometabolici. "Dopo la menopausa, l\u2019incremento medio \u00e8 di circa un chilo all\u2019anno, in assenza di appropriata terapia ormonale sostitutiva , che, in associazione ad un sano stile di vita, costituisce invece un grande aiuto nel mantenimento di un peso corporeo corretto", spiega Alessandra Graziottin, docente di Ginecologia ed Ostetricia, Universit\u00e0 di Verona. "Gli agonisti del recettore di Glp1 e Gip, detti farmaci incretino-mimetici – aggiunge Graziotin – contribuiscono a recuperare il peso ottimale e dunque a valorizzare stili di vita pi\u00f9 sani ottimizzando tutto il percorso di salute della donna e contribuendo ad ottenere una longevit\u00e0 pi\u00f9 sana, pi\u00f9 consapevole e pi\u00f9 felice. Ginecologi e donne dovrebbero condividere alcuni aspetti essenziali sull\u2019uso dei farmaci incretino-mimetici, per ottimizzare l\u2019alleanza terapeutica tra medico e paziente".\u00a0Da dati recenti \u00e8 emerso che le incretine possono rappresentare un\u2019opportunit\u00e0 per intervenire in modo efficace sulle alterazioni metaboliche nelle donne con sindrome poliendocrina metabolico-ovarica (ovaio policistico)."Uno studio pubblicato sul Journal of the Endocrine Society ha dimostrato che la tirzepatide pu\u00f2 essere considerata una valida opzione terapeutica in donne affette da questa sindrome in sovrappeso od obese \u2013 illustra Costanzo Moretti, docente di Endocrinologia, Universit\u00e0 degli Studi di Roma Tor Vergata. "L\u2019adesione ad un programma terapeutico e nutrizionale di ristabilimento del peso, oltre ad un follow-up continuativo dei parametri di riequilibrio, comporta un significativo miglioramento della patologia multisistemica. Naturalmente, tutto questo \u00e8 in accordo con le evidenze scientifiche che dimostrano come la correzione della PMOS possa avere un impatto diretto e significativo sul miglioramento della funzione riproduttiva e della fertilit\u00e0. In questa direzione, utile potr\u00e0 essere la disponibilit\u00e0 di altre molecole e soprattutto di nuove formulazioni, ad esempio l\u2019imminente ammissione di preparati che possono essere somministrati per via orale e non pi\u00f9 sottocutanea". I recettori per le incretine sono presenti in tutto il sistema nervoso centrale, quindi l\u2019utilizzo dei farmaci incretino-mimetici che comporta la riduzione di alcuni fattori di rischio \u2013 come l\u2019infiammazione, il deposito di sostanza amiloide, l\u2019obesit\u00e0, l\u2019insulino-resistenza \u2013 pu\u00f2 avere un\u2019azione neuroprotettiva molto importante, regolarizzando il metabolismo glicidico.\u00a0"Riguardo all\u2019impiego delle incretine nella malattia di Alzheimer, le osservazioni al momento arrivano da studi preclinici condotti principalmente con semaglutide e dimostrano che la somministrazione di questi farmaci pu\u00f2 ridurre i fattori di rischio evidenziando una forte plausibilit\u00e0 biologica nel proteggere il cervello attraverso una serie di azioni che riducono l\u2019attivazione della microglia e la risposta infiammatoria del sistema nervoso centrale, favoriscono la stabilit\u00e0 dei vasi sanguigni e il recupero o il mantenimento dell\u2019integrit\u00e0 della barriera emato-encefalica, migliorano l\u2019utilizzo del glucosio a livello cerebrale, molto spesso alterato", sottolinea Cinzia Niolu, docente di Psichiatria, Universit\u00e0 di Roma Tor Vergata. "Le incretine agiscono sui fattori di rischio, quindi come prevenzione primaria, ma non si dimostrano efficaci sulla malattia conclamata, dimostrando le potenzialit\u00e0 se usate in una finestra temporale molto precedente, ovvero come possibile terapia preventiva, e non come cura. Non ci sono ancora studi clinici sull\u2019uomo, ma solo alcuni studi osservazionali epidemiologici condotti su popolazioni con diabete di tipo 2 e\/o con obesit\u00e0; anche in questi casi si osserva una riduzione del rischio di sviluppare malattie neurodegenerative e disturbi cognitivi". Tirzepatide e gli altri farmaci incretinici modificano in maniera importante la composizione corporea determinando una riduzione della massa grassa, ma anche una perdita di massa magra. Riuscire a preservare il muscolo durante il trattamento \u00e8 una delle sfide, cos\u00ec come riuscire a mantenere nel lungo periodo il peso perso.\u00a0"Lo studio Surmount-1 ha dimostrato che l\u2019uso di tirzepatide alla dose massima di 15 mg\/settimana ha determinato una significativa riduzione media della percentuale di peso corporeo a 72 settimane pari al 20,9%. In uno studio condotto su alcuni partecipanti dello studio Surmount-1, in cui era stata valutata la composizione corporea mediante Dxa (assorbimetria a raggi X a doppia energia), \u00e8 stato dimostrato che del peso corporeo perso con tirzepatide, circa il 75% era costituito da massa grassa e circa il 25% da massa magra" dice Marco Infante, docente di Endocrinologia, Facolt\u00e0 di Medicina e Chirurgia, UniCamillus. "In corso di terapie con farmaci incretino-mimetici, dunque, il calo ponderale interessa prevalentemente la massa grassa, determinando un miglioramento del rapporto tra massa grassa e massa magra e, in alcuni casi, una normalizzazione di questo rapporto. Tra l\u2019altro, la proporzione tra perdita di massa grassa e perdita di massa magra osservata con i farmaci incretino-mimetici \u00e8 sovrapponibile a quella riportata con gli interventi sullo stile di vita, le diete ipocaloriche ed i trattamenti chirurgici dell\u2019obesit\u00e0". Gli specialisti hanno approfondito anche il tema del mantenimento del peso. Dopo la sospensione di questi farmaci, si recuperano generalmente circa due terzi del peso perso entro un anno. Inoltre, questo incremento di peso si associa ad una progressiva riduzione dei benefici cardiovascolari e metabolici ottenuti durante il trattamento. Da qui, secondo gli esperti, l\u2019importanza di considerare i farmaci incretino-mimetici come parte di una strategia terapeutica a lungo termine, integrata in un approccio multidisciplinare e personalizzato che comprenda uno stile di vita salutare, attivit\u00e0 fisica regolare, dietoterapia e supporto psicologico, piuttosto che come una soluzione farmacologica di breve durata finalizzata ad una 'facile' perdita di peso. Riguardo alla gestione della terapia farmacologica, quello che emerge dai primi studi clinici \u00e8 che mantenere l\u2019uso del farmaco iniettivo alla massima dose tollerata o passare da formulazioni iniettive a formulazioni orali di queste molecole potrebbero rappresentare strategie efficaci per il mantenimento del peso perso nel lungo termine. L\u2019impiego di dosi ridotte di questi farmaci potrebbe rappresentare una strategia utile per il mantenimento del peso corporeo raggiunto, in alternativa alla completa sospensione del trattamento, soprattutto nei casi in cui la prosecuzione della terapia ad alte dosi risulti difficilmente sostenibile dal punto di vista economico.\u00a0
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